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潤滑劑在骨關節(jié)炎治療中的應用:天然、仿生和替代策略綜述(一)

更新時間:2023-11-15   點擊次數(shù):2544次


骨關節(jié)炎是較常見的退行性和高度流行的關節(jié)疾病,其特征是關節(jié)軟骨的進行性喪失和破壞。受損的軟骨表面摩擦力增大,患者會感到劇烈的疼痛?;謴完P節(jié)的潤滑能力是骨關節(jié)炎treatment的core,是醫(yī)學研究的一個關鍵課題。各種潤滑劑已被設計用于減少關節(jié)摩擦,促進軟骨組織修復,以減輕骨關節(jié)炎的癥狀。


本期,艾偉拓產品團隊為您分享一篇來自天津大學與維也納科技大學的研究者發(fā)表的高分文獻(IF 15.6),從天然、仿生和替代策略三個方面綜述近年來骨關節(jié)炎潤滑劑的研究進展,以及這些潤滑劑的結構特征和潤滑性能。



具體來說,天然潤滑劑包括關節(jié)中的糖胺聚糖、潤滑劑和脂質,仿生潤滑劑包括模擬HA或潤滑劑的支架,替代潤滑劑包括基于HA、脂質、納米顆粒和肽的改性潤滑劑。本期,艾偉拓產品團隊將分享其中關于天然潤滑劑的部分,如果您對仿生潤滑劑于替代潤滑劑感興趣,還請持續(xù)關注我們后續(xù)推文!



從天然到仿生和替代策略的骨關節(jié)炎treatment潤滑劑匯總


01 關節(jié)軟骨與骨關節(jié)炎


關節(jié)軟骨是一種高效的水基摩擦系統(tǒng),摩擦系數(shù)低,可以承受高達18MPa的壓力?;涸跍p少摩擦、負載支持、負載轉移和關節(jié)相對滑動表面之間的運動方面起著重要作用,這是任何人造材料不能相比的。軟骨優(yōu)異的潤滑性能歸功于關節(jié)腔中滑液的潤滑分子。健康的關節(jié)軟骨是一個自潤滑系統(tǒng),在其生命周期內積極保持軟骨表面之間的潤滑。


骨關節(jié)炎是一種復雜的多因素關節(jié)疾病,在老年人中顯示出巨大的社會和醫(yī)療保健影響,其特征是關節(jié)不可逆的結構和功能改變,并且在55至77歲的人群中有70%的人患有骨關節(jié)炎。在骨關節(jié)炎關節(jié)中,與健康關節(jié)相比,摩擦更大,導致患者劇烈疼痛。因此,骨關節(jié)炎的treatment是醫(yī)學研究的一個主要問題。


在關節(jié)中,有兩種策略用于修復和減輕骨關節(jié)炎的影響。首先,對直接修復受損軟骨的技術進行了深入探索,包括自體軟骨細胞植入、清創(chuàng)、微骨折、嵌合成形術、體外軟骨細胞植入支架。第二種選擇是開發(fā)和創(chuàng)造有效的潤滑劑,旨在恢復軟骨的潤滑特性,通過微創(chuàng)入路改善骨關節(jié)炎的癥狀。


02 軟骨中的天然潤滑劑


天然潤滑劑是滑液的重要組成部分,它可以為軟骨提供良好的潤滑。軟骨是一種特殊的流體動力和邊界介導的潤滑系統(tǒng)。在流體動力潤滑模型中,當兩個complete相反的軟骨表面受到擠壓時,間質液支持了很大一部分載荷,這意味著固相(即膠原纖維網絡)承擔的載荷相對較少。在這種情況xia,流體膜防止直接接觸,減少軟骨表面的摩擦和磨損。然而,任何流體膜都可能在高壓下被擠出,從而在軟骨表面之間建立部分或全部的分子接觸,因此必須考慮相關的滑動邊界潤滑,包括軟骨表面的詳細生化和大分子組成。


先前的研究表明,軟骨表面形成的這些潤滑邊界層可以單獨或聯(lián)合起作用,包括透明質酸(HA)、硫酸軟骨素(CS)、潤滑素(LUB)、磷脂(PC)及其復合物。Greene等人發(fā)現(xiàn)界面HA-LUB絡合物介導的自適應潤滑是由軟骨在不同載荷下的力學變形響應控制的。Lee等人發(fā)現(xiàn)HA被有效地捕獲在膠原網絡中,LUB和PC與固定化HA協(xié)同在軟骨界面提供有效的潤滑和防止磨損。對于部分分子接觸的情況,流體動力和邊界潤滑都是有效的。因此,觀察到關節(jié)摩擦的變化為混合潤滑狀態(tài)。


關節(jié)軟骨可以承受低摩擦系數(shù)的高壓,這是由于滑液中的大分子,如HA、CS、LUB和PC。表1總結了健康關節(jié)和骨關節(jié)炎關節(jié)中天然潤滑劑的結構、分子量和濃度。



健康和骨關節(jié)炎關節(jié)中天然潤滑劑的名稱、結構、分子量和濃度


03 高分子量HA潤滑能力更強


HA是滑液(它在低剪切速率下提供高粘度)和關節(jié)軟骨(它提供滲透壓,使膠原蛋白網絡具有機械彈性,與LUB和PC纏在一起)中較豐富和較重要的成分,它被定為邊界潤滑劑。它由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸的重復雙糖單位組成,具有高負電荷,在健康滑液中分子量為1 - 10.9 MDa,濃度為1.45-4 mg/mL。在骨關節(jié)炎滑液中,HA的分子量較低,為4.2 MDa,濃度為0.83-2.6 mg/mL。在生理狀態(tài)下,HA可以為軟骨表面提供良好的潤滑,減輕患者的疼痛,臨床上通常作為關節(jié)內注射潤滑劑來緩解骨關節(jié)炎癥狀,醫(yī)學上稱為補粘劑。


幾項研究調查了treatment進展,以更好地了解HA在骨關節(jié)炎關節(jié)中的作用,Obara等人通過向骨關節(jié)炎關節(jié)注射HA研究了HA的潤滑能力,結果表明高粘度HA提高了骨關節(jié)炎關節(jié)的潤滑能力,這表明HA在關節(jié)中起到了重要的液膜潤滑系統(tǒng)的作用。Corvelli等人也開發(fā)了一種合適的軟骨模型來進行潤滑測量。他們發(fā)現(xiàn),HA作為邊界層和加壓潤滑劑,可以使軟骨樣品的平均靜摩擦系數(shù)和動態(tài)摩擦系數(shù)分別降低75%和70%。HA的潤滑能力也與其分子量有關。Lee等人闡明了HA分子量對滑動表面的磨損保護行為和摩擦系數(shù)的影響。他們的研究結果表明,HA分子量越高,對軟骨磨損的保護作用越好,這在臨床實踐中也得到了證實。Elmorsy等也檢測了HA注射后骨性關節(jié)炎膝關節(jié)的組織病理學變化,并研究了HA摩擦系數(shù)與分子量的關系。在組織學分析和生物力學測試中,高分子量HA組軟骨細胞得分較低,摩擦系數(shù)低于生理鹽水注射組。


此外,Liu等人利用表面力平衡(SFB)研究了不同分子量HA與氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)偶聯(lián)的軟骨模擬表面的摩擦。他們發(fā)現(xiàn)高分子量的HA復合物比低分子量的HA復合物提供了更有效的潤滑,因為低分子量的HA復合物在滑動過程中更容易被剪切去除,具有高分子量的HA是滑液粘彈性的主要貢獻者。


然而,在骨關節(jié)炎關節(jié)衰老和炎癥的整個過程中,高分子量HA會被HA酶降解為促炎的低分子量HA。高分子量HA水平的降低會導致滑液粘度的降低,從而增加軟骨表面之間的摩擦。因此,建議在關節(jié)內注射高分子量HA。此外,F(xiàn)orsey等人和Park等人利用骨關節(jié)炎損傷的人體軟骨模型發(fā)現(xiàn),盡管HA可以減少摩擦,但在1-10 mg/mL范圍內,HA的潤滑作用并不依賴于濃度。


04 交聯(lián)HA有效延長維持時間,降低注射頻率


關節(jié)中的天然潤滑劑具有合成或提取材料不能相比的優(yōu)異潤滑性能,但其發(fā)展仍受到若干因素的限制。在臨床上,HA是一種成熟的treatment骨關節(jié)炎的藥物,已經有一些產品獲得了美國FDA的批準,如Synvisc®、Hyalgan®、Orthovisc®、Eurflexxa®和Supartz®。然而,2012年的一項綜述顯示,支持這種使用的研究質量大多很差,普遍缺乏突出的益處,例如,關節(jié)內注射HA會產生不良反應,且這些產品的停留時間有限,需要反復給藥。此外,很少有臨床證據表明這些產品可用于treatment骨關節(jié)炎的長期后果。一種可能的解釋是,外源性HA只是增強滑液的粘度,以提高液膜潤滑的機會。但在正常剪切速率下,HA的粘度急劇下降,與水相當,因此失去了對節(jié)理潤滑的作用。而且HA在體內也容易降解。因此,未來有必要提出有效的策略來克服HA的這些缺陷,包括合成具有類似結構的仿生聚合物,以及通過移植結合片段修飾HA與軟骨表面相互作用。


以交聯(lián)HA為例,交聯(lián)后的HA力學性能極大增強,在體內的代謝時間是未交聯(lián)的HA的7~14倍,能夠有效延長玻璃酸鈉注射液在關節(jié)腔中維持的時間。因此交聯(lián)HA為主要成分的玻璃酸鈉注射液一個療程一般只需要注射1~3次,能夠提高患者的依從性,并降低多次注射的infect風險。國外上市的類似產品有Synvisc®,國內也有Hyruan ONE已經上市,兩款產品均使用交聯(lián)HA作為主要成分。


AVT新品——交聯(lián)HA凝膠,采用日本丘比株式會社生產的藥用注射級HA作為原料,適用于新型關節(jié)腔注射液,助您跨越技術壁壘 加速產品獲批。丘比注射級玻璃酸鈉均已在CDE登記、其中2款已完成藥品關聯(lián)審評,轉為A狀態(tài)。相比于同類產品,丘比HA具有四大優(yōu)勢:更低內toxin(0.001EU/mg)、更低雜蛋白(0.02%)、更精密控制分子量(±10萬)、更均勻分布,批間差異更小。 交聯(lián)HA新品,不僅采用進口高質量注射級原料,對交聯(lián)工藝亦是嚴格把控,工藝以BDDE作為交聯(lián)劑,根據批次樣品實測值,殘留BDDE低至0.1ppm(低于行標200倍),下圖為部分檢測結果。



參考文獻:Yuan H, Mears LLE, Wang Y, Su R, Qi W, He Z, Valtiner M. Lubricants for osteoarthritis treatment: From natural to bioinspired and alternative strategies. Adv Colloid Interface Sci. 2023 Jan;311:102814. doi: 10.1016/j.cis.2022.102814. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36446286.


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