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伊立替康脂質(zhì)體深度分析

更新時(shí)間:2021-12-21   點(diǎn)擊次數(shù):20203次

關(guān)鍵詞:伊立替康,Onivyde,脂質(zhì)體,主動(dòng)載藥,蔗糖八硫酸酯鉀


一、 伊立替康脂質(zhì)體Onivyde的發(fā)展歷程

伊立替康,又名CPT-11、開(kāi)普拓等,屬于喜樹(shù)堿衍生物,拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑,是國(guó)際抗癌藥物市場(chǎng)上一大類(lèi)主導(dǎo)產(chǎn)品,目前廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌等腫瘤疾病的治療,對(duì)氟尿嘧啶耐藥病例仍有效。目前該藥已在全球100多個(gè)國(guó)家上市,臨床上廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、小細(xì)胞肺癌的一/二線、胰腺癌的一/二線治療,2001年在國(guó)內(nèi)上市。

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圖1 伊立替康結(jié)構(gòu)式

 

伊立替康能在羧酸酯酶作用下轉(zhuǎn)化成具有100-1000倍更高活性的代謝物SN-38。SN-38不可被P-糖蛋白識(shí)別,因此伊立替康可能在對(duì)其它標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法具有抗性的腫瘤上具有活性。

最初投入市場(chǎng)的制劑類(lèi)型是鹽酸伊立替康注射液,但在實(shí)際使用的過(guò)程中,該劑型逐漸暴露出一個(gè)問(wèn)題:伊立替康的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)易水解,在pH>6條件下平衡快速向羧酸鹽型方向轉(zhuǎn)化。羧酸鹽型的伊立替康藥理活性低,毒性更強(qiáng)。生理?xiàng)l件(pH 7.4)下,由于血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡(luò)合而使平衡偏向活性低的羧酸型,造成有效的內(nèi)酯型比例過(guò)低,達(dá)到平衡時(shí),“低效高毒"的羧酸鹽形式化合物所占比重高達(dá)90%。因此,研制一種提高內(nèi)酯型穩(wěn)定性的伊立替康制劑的需求愈發(fā)迫切。

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圖2 伊立替康內(nèi)酯型→伊立替康羧酸型的轉(zhuǎn)化過(guò)程

 

于是,研發(fā)者們將目光投向了新型藥物遞送系統(tǒng)——脂質(zhì)體,經(jīng)過(guò)十多年研發(fā),終于成功研制出伊立替康脂質(zhì)體Onivyde,并由此引出了一段波折起伏的故事。

2003年2月,中國(guó)臺(tái)灣智擎生技制藥(PharmaEngine)創(chuàng)立,其總經(jīng)理葉常菁博士慧眼識(shí)珠,以300萬(wàn)美金的價(jià)格從美國(guó)Hermes Biosci公司購(gòu)得PEP02(MM-398,Onivyde前身)的開(kāi)發(fā)權(quán)利,帶領(lǐng)二十多名員工潛心研發(fā)十多年。

2012年,該項(xiàng)目在中國(guó)臺(tái)灣以外的市場(chǎng)及開(kāi)發(fā)等全部活動(dòng)權(quán)以約2.2億美元的價(jià)格授權(quán)給美國(guó)Merrimack公司。從300萬(wàn)到2.2億,僅用了9年時(shí)間。

2014年Merrimack公司又將該項(xiàng)目除美國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣之外的所有權(quán)以約10億美元的價(jià)格售予美國(guó)Baxter(百特)。其后,Baxter開(kāi)始進(jìn)行該項(xiàng)目在其它國(guó)家及地區(qū)的新藥申請(qǐng)并將美國(guó)以外市場(chǎng)授權(quán)Shire(夏爾)。

2015年,Onivyde通過(guò)美國(guó)FDA新藥上市核準(zhǔn),聯(lián)合5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸(5-FU/LV),用于治療既往接受吉西他濱為基礎(chǔ)的化療藥物治療病情進(jìn)展的胰腺轉(zhuǎn)移性腺癌患者。

2016年10月,Onivyde獲得歐洲EMA新藥上市核準(zhǔn)。

2017年,Onivyde獲得韓國(guó)及新加坡藥證核準(zhǔn)。

2017年,Merrimack再次出售該項(xiàng)目,將其美國(guó)的商業(yè)化權(quán)力和制備生產(chǎn)線以最高10.25億美元的總價(jià)售予IPSEN。

2018年,Shire將旗下腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)以24億美元打包出售給Servier(施維雅),其中包括Onivyde。

2020年6月日本批準(zhǔn)Onivyde上市,用于治療化療后無(wú)法切除的胰腺癌。

自此,Onivyde出售史暫時(shí)告一段落,目前由三家公司持有,分別是中國(guó)臺(tái)灣智擎(中國(guó)臺(tái)灣地區(qū))、Servier公司(歐亞區(qū))及IPSEN公司(美洲區(qū))。

圖3 Onivyde授權(quán)/轉(zhuǎn)讓歷程示意圖

 

Onivyde僅用十余年就從300萬(wàn)美元的技術(shù)包發(fā)展到10億、24億美元的大項(xiàng)目,但業(yè)界均認(rèn)為這是劃算的買(mǎi)賣(mài),因?yàn)槠涿闇?zhǔn)的是“癌王"胰腺癌,此外相關(guān)公司也在積極開(kāi)發(fā)其他適應(yīng)癥,包括胃癌,肺癌,結(jié)直腸癌等。

圖4 Onivyde其他適應(yīng)癥及對(duì)應(yīng)開(kāi)發(fā)階段

 

胰腺癌的治療一直是以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療為主,對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的沒(méi)有好的治療方案。Onivyde是全一個(gè),也是目前核準(zhǔn)使用在曾接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物吉西他濱失敗后的晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的新藥。是近年來(lái)獲批的二線治療用藥。

目前Onivyde在美國(guó)售價(jià)為每針2,590美元左右,每二周打一次,平均全年藥費(fèi)約為11.7萬(wàn)美元,僅IPSEN公司(美洲區(qū))2019年該藥品銷(xiāo)售額已達(dá)1.35億歐元,2020年為1.23億歐元。此外,考慮到Onivyde有多個(gè)適應(yīng)癥(大腸直腸癌、胃癌、小細(xì)胞肺癌等)已進(jìn)入臨床二/三期試驗(yàn),可以預(yù)期未來(lái)其銷(xiāo)售額及市場(chǎng)價(jià)值必呈上漲趨勢(shì)。

 

二、 伊立替康脂質(zhì)體在國(guó)內(nèi)的現(xiàn)狀及前景

Onivyde的仿制存在幾個(gè)突出優(yōu)勢(shì):①技術(shù)壁壘小,仿制難度低;②工藝與阿霉素脂質(zhì)體相似;③處方及大致工藝已知;④市場(chǎng)規(guī)模及利潤(rùn)具潛力;⑤原研即將到期。接下來(lái)筆者將對(duì)其中幾點(diǎn)進(jìn)行具體分析。

從生產(chǎn)工藝的角度,伊立替康脂質(zhì)體的制備技術(shù)采用的是梯度主動(dòng)包封法,工藝過(guò)程分為乳化、擠壓整粒、超濾除醇/置換體系、藥物包封和過(guò)濾除菌等。這種生產(chǎn)工藝和已上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體等主動(dòng)載藥的品種類(lèi)似,基本可以對(duì)現(xiàn)有已成熟的開(kāi)發(fā)流程和生產(chǎn)放大工藝進(jìn)行復(fù)制,具有較強(qiáng)的技術(shù)可行性。

從注冊(cè)審評(píng)的角度,藥審機(jī)構(gòu)對(duì)脂質(zhì)體等特殊制劑的審評(píng)較為審慎,對(duì)一致性評(píng)價(jià)及報(bào)批工藝的可放大性要求較高。所以在申報(bào)時(shí)需要有充分的一致性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)(CMC&Preclinical),同時(shí)申報(bào)的工藝應(yīng)相對(duì)成熟。

從原研的角度,Onivyde在美國(guó)的于2025年到期,該也進(jìn)入了中國(guó)。根據(jù)目前的藥物注冊(cè)管理辦法,現(xiàn)在已經(jīng)可以著手進(jìn)行該藥物的注冊(cè)申報(bào),待完成臨床、審評(píng)及生產(chǎn)準(zhǔn)備后,預(yù)計(jì)可在到期時(shí)獲批上市。

從競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的角度,國(guó)內(nèi)目前有普通伊立替康在售,同時(shí)伊立替康脂質(zhì)體也有申報(bào),但大部分廠家都是在Onivyde上市之前按照5類(lèi)申報(bào)的(截止2021年11月底總計(jì)申報(bào)22個(gè),其中報(bào)臨床20個(gè),新藥申報(bào)16個(gè),仿制申報(bào)僅1個(gè)),和國(guó)外已上市的品種有一定差異。由于不符合仿制藥的技術(shù)要求,此類(lèi)申報(bào)要么重新遞交資料變更類(lèi)別,要么繼續(xù)按照改良型新藥申報(bào),這兩個(gè)選擇都會(huì)一定程度上抵消先行申報(bào)的時(shí)間優(yōu)勢(shì)。

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圖5-1國(guó)內(nèi)伊立替康脂質(zhì)體藥品注冊(cè)與受理情況(截止2021.11,數(shù)據(jù)來(lái)源:藥智網(wǎng))

 

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圖5-2國(guó)內(nèi)伊立替康脂質(zhì)體臨床試驗(yàn)情況(截止2021.11,數(shù)據(jù)來(lái)源:藥智網(wǎng))

 

由于最近的藥政改革,未來(lái)預(yù)計(jì)還會(huì)有更多廠家進(jìn)入特殊制劑領(lǐng)域,類(lèi)似于Onivyde這種品種較新,市場(chǎng)潛力巨大的項(xiàng)目,成為各廠家競(jìng)相仿制熱點(diǎn)的勢(shì)頭已初露端倪。而基于上述分析,相關(guān)企業(yè)入場(chǎng)的時(shí)間窗口仍然存在。未來(lái)*仿花落誰(shuí)家?會(huì)給國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域帶來(lái)怎樣的變數(shù)?我們還需拭目以待。

 

三、 伊立替康脂質(zhì)體處方簡(jiǎn)析

了解過(guò)伊立替康脂質(zhì)體的發(fā)展歷程與市場(chǎng)情況,它本身的處方工藝等方面又有哪些值得關(guān)注的點(diǎn)呢?根據(jù)EMA網(wǎng)站Onivyde的公共評(píng)估報(bào)告(《onivyde-epar-public-assessment-report_en》)以及易普森公司的文件內(nèi)容(申請(qǐng)公布號(hào)CN 108366965 A),筆者對(duì)伊立替康脂質(zhì)體的處方、成分、成品、實(shí)施方式和實(shí)施例等方面的信息進(jìn)行了整理及歸納。

1.簡(jiǎn)介

伊利替康脂質(zhì)體成品是含5mg/ml三水合伊立替康(伊立替康蔗糖鹽)活性物質(zhì)的輸注溶液的濃縮物,活性物質(zhì)包裹在脂質(zhì)體中。

其他成分包括:

(1)以脂質(zhì)體形式存在的脂質(zhì):

DSPC(1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸膽堿,CDE登記號(hào):F20180000837;DMF備案號(hào):6252;AVT貨號(hào):S01005);

膽固醇(CDE登記號(hào):F20170000106;DMF備案號(hào):024780;AVT貨號(hào):001001);

DSPE-MPEG2000(N-(羰基甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸乙醇胺鈉鹽,CDE登記號(hào):F20170000595;AVT貨號(hào):F01008)

(2)其他輔料:

蔗糖八硫酸酯鹽(CDE登記號(hào):F20210000349;AVT貨號(hào):011001,藥用注射級(jí)別,GMP生產(chǎn),大量現(xiàn)貨供應(yīng))

HEPES緩沖液,氯化鈉和注射用水。

2.活性物質(zhì)

鹽酸伊立替康三水合物,分子式為C33H38N4O6•HCl•3H2O。它的相對(duì)分子質(zhì)量為677.18,結(jié)構(gòu)如下:

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圖6 三水合鹽酸伊立替康結(jié)構(gòu)式

活性物質(zhì)為淡黃色至黃色結(jié)晶粉末,具有吸濕性和光敏性,在DMSO和無(wú)水乙酸中自由溶解,在乙醇中微溶,在pH為4的緩沖液中少量溶解,在pH為2的緩沖液中微溶。由于手性中心的存在,伊立替康表現(xiàn)出立體異構(gòu)性。立體異構(gòu)的來(lái)源是原材料喜樹(shù)堿。經(jīng)研究證明,單晶形式的三水合鹽酸伊立替康是可以穩(wěn)定生產(chǎn)的。其多態(tài)性與成品的性能無(wú)關(guān),因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)在成品制造過(guò)程中會(huì)溶解。

活性物質(zhì)的技術(shù)參數(shù)包括以下檢驗(yàn)項(xiàng)目: 外觀、分析(HPLC)、鑒別(IR、HPLC)、手性純度(UV、HPLC)、氯化物鑒定(pH Eur.)、雜質(zhì)(HPLC)、殘留溶劑(pH Eur.)、水含量(KF)、重金屬(pH Eur.)、溶解度(pH Eur.)、著火殘留(pH Eur.)、微生物限度(pH Eur.)、細(xì)菌內(nèi)毒素(pH Eur.)。

由于其作用機(jī)制,伊立替康具有潛在的遺傳毒性和致癌性。不能排除原料、合成或降解過(guò)程中產(chǎn)生的中間體雜質(zhì)的致突變和致癌潛力。與ICH M7一致,在這些情況下,暴露于誘變雜質(zhì)不會(huì)顯著增加活性物質(zhì)的致癌風(fēng)險(xiǎn)。因此,活性物質(zhì)中的這些雜質(zhì)被控制在非誘變雜質(zhì)的可接受水平,符合ICH Q3A指南中描述的鑒別(0.10%)和確認(rèn)閾值(0.15%)。

穩(wěn)定性結(jié)果表明,活性物質(zhì)具有吸濕性且對(duì)光敏感,在避光和防潮的情況下是足夠穩(wěn)定的。在沒(méi)有特殊儲(chǔ)存條件的情況下儲(chǔ)存于符合規(guī)定的容器中時(shí),建議的復(fù)驗(yàn)期為3年。

3.成品藥物

(1)產(chǎn)品和藥物開(kāi)發(fā)的描述

成品為白色至微黃色不透明的無(wú)菌濃縮液,用于注射。它由含有鹽酸伊立替康三水合物的脂質(zhì)體等滲分散體組成。

脂質(zhì)體是直徑約110nm的單層磷脂雙分子層小泡,磷脂雙分子層包繞一個(gè)內(nèi)水相,其中含有凝膠或沉淀狀態(tài)的蔗糖鹽形式的伊立替康。脂膜由DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE組成。脂質(zhì)體分散在水緩沖溶液中。

根據(jù)原研,當(dāng)通過(guò)喜樹(shù)堿化合物(如伊立替康)與包封多硫酸酯化陰離子捕獲劑(如蔗糖八硫酸酯)的脂質(zhì)體反應(yīng)制備載藥脂質(zhì)體時(shí),所得載藥脂質(zhì)體的穩(wěn)定性取決于捕獲劑-脂質(zhì)體中硫酸酯基團(tuán)的初始濃度和脂質(zhì)體中包封的喜樹(shù)堿與磷脂的比率。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中,伊立替康脂質(zhì)體由DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE以3:2:0.015摩爾比組合的混合物制成。脂質(zhì)體制劑包括1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)的濃度為約6.81mg/mL、膽固醇的濃度為約2.22mg/mL、甲氧基封端的聚乙二醇(MW 2000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)的濃度為約0.12mg/mL。

圖7 伊立替康脂質(zhì)體示意圖

 

三水合物鹽酸伊立替康以伊立替康蔗糖鹽的形式存在于脂質(zhì)體中。

脂膜由DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE組成。脂質(zhì)體輔料的功能是產(chǎn)生脂質(zhì)體雙層膜,形成包裹著活性物質(zhì)的單層囊泡,直到被輸送到目標(biāo)部位(如腫瘤組織)。選擇脂質(zhì)體輔料是由于它們的特性,當(dāng)它們結(jié)合在一起時(shí),產(chǎn)生的脂質(zhì)體能夠主動(dòng)負(fù)載和保留活性物質(zhì),同時(shí)降低脂質(zhì)體在人體內(nèi)的蛋白結(jié)合水平,從而延長(zhǎng)其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。

DSPC是脂質(zhì)體雙分子層的主要脂質(zhì)成分((優(yōu)選占所有脂質(zhì)成分總重量的74.4%),基于其高純度而選擇。它是一種合成脂類(lèi),由明確的脂肪酸組成,具有相對(duì)較高的相轉(zhuǎn)變溫度(Tm為55°C),并以高度有序的凝膠相結(jié)構(gòu)存在,在生理溫度(37°C)下抵抗小分子藥物的滲透性。

膽固醇是脂質(zhì)體雙分子層的另一個(gè)主要成分(優(yōu)選占所有脂質(zhì)成分總重量的約24.3%)。它被用于穩(wěn)定脂質(zhì)體磷脂膜免受血漿蛋白的破壞,減少血漿調(diào)理素與脂質(zhì)體的結(jié)合,而后者負(fù)責(zé)將脂質(zhì)體從血液循環(huán)中快速清除。此外,膽固醇與磷脂雙分子層結(jié)合,可以降低溶質(zhì)/藥物的滲透性。

MPEG-2000-DSPE是脂質(zhì)體雙分子層的一個(gè)微量組分(優(yōu)選占所有脂質(zhì)成分總重量的約1.3%)。它在脂質(zhì)體表面提供一個(gè)極小的空間屏障,防止脂質(zhì)體聚集。MPEG-2000-DSPE包被的脂質(zhì)體在大小和藥物包封方面表現(xiàn)穩(wěn)定,通過(guò)平均分子量和多分散性指數(shù)等技術(shù)參數(shù)進(jìn)行衡量。

脂質(zhì)體分散在由HEPES緩沖液、氯化鈉和注射用水組成的緩沖水溶液中。

在成品生產(chǎn)過(guò)程的初始階段,鹽酸伊立替康三水合物活性物質(zhì)溶解在葡萄糖溶液中。隨后將其與脂質(zhì)體混合,通過(guò)主動(dòng)載藥方式,沉淀并在脂質(zhì)體中封裝為伊立替康八硫酸蔗糖鹽。鹽酸鹽反離子被蔗糖酸鹽取代,在脂質(zhì)體內(nèi)形成伊立替康蔗糖酸鹽。蔗糖酸鹽與活性物質(zhì)包封在脂質(zhì)體中。

成品藥物的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)為:外觀、伊立替康鑒定、脂質(zhì)鑒定、膽固醇鑒定、伊立替康濃度、藥物包封百分比、伊立替康雜質(zhì)、脂質(zhì)雜質(zhì)、殘留溶劑、細(xì)菌內(nèi)毒素、生物負(fù)荷及無(wú)菌性、藥物與磷脂比、磷脂與膽固醇比、容器內(nèi)可提取體積、體外釋放、滲透壓、粒徑、粒徑分布、注射顆粒物、pH值、ζ電位。

本產(chǎn)品采用無(wú)菌過(guò)濾和無(wú)菌灌裝生產(chǎn)。由于成品是脂膜相變溫度為55℃的脂質(zhì)體,無(wú)法像普通水相產(chǎn)品一樣通過(guò)高溫進(jìn)行末端滅菌,滅菌方法因此得到適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

 

(2)蔗糖八硫酸酯鹽載藥方法的創(chuàng)新應(yīng)用

在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中,篩選了許多不同劑型的陰離子藥物包封液。研究發(fā)現(xiàn)蔗糖八硫酸鹽是一種較好的陰離子藥物包埋溶液。 蔗糖八硫酸酯鹽(sucrose octasulphate)加入到成品生產(chǎn)過(guò)程中,通過(guò)反應(yīng)生成三乙銨蔗糖八硫酸鹽(triethylammonium sucrose octasulphate,TEA-SOS)。與其他劑型相比,該劑型維持了包封率,且伊立替康在脂質(zhì)體中的保留率較高。

蔗糖八硫酸酯鉀(K-SOS)【CDE登記號(hào):F20210000349;AVT貨號(hào):011001,藥用注射級(jí)別,GMP生產(chǎn),大批量現(xiàn)貨供應(yīng)】是一種新型輔料,以它為原料,制備了用于脂質(zhì)體載藥的三乙銨蔗糖八硫酸酯鹽(TEA-SOS)。蔗糖八硫酸酯鹽通過(guò)離子交換轉(zhuǎn)化為T(mén)EA-SOS。TEA-SOS與脂質(zhì)經(jīng)聚碳酸酯膜擠壓被動(dòng)包裹形成脂質(zhì)體。隨后,通過(guò)過(guò)濾除去脂質(zhì)體外部的TEA-SOS,形成跨脂質(zhì)體脂膜的電化學(xué)梯度。

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圖8 蔗糖八硫酸酯結(jié)構(gòu)式

 

(3)產(chǎn)品制造和過(guò)程控制

制造過(guò)程包括五個(gè)主要步驟: 脂質(zhì)體形成(包括脂溶出、多層囊泡(MLV)形成、單層小囊泡(SUV)形成及定型)、主動(dòng)載藥(滲濾、載藥)、原料藥制劑配制、灌裝完成(包括減少微生物污染水平、無(wú)菌過(guò)濾)、標(biāo)簽及包裝。 該工藝被認(rèn)為是一種非標(biāo)準(zhǔn)制造工藝。已經(jīng)證明,該制造工藝能夠以可重復(fù)的方式生產(chǎn)出質(zhì)量符合預(yù)期的成品。過(guò)程中控制對(duì)于這種類(lèi)型的生產(chǎn)工藝和制藥形式是足夠的。

(4)外源因子

該產(chǎn)品使用從羊毛中提取的膽固醇,供應(yīng)商提供了有效TSE證明。產(chǎn)品中沒(méi)有使用其他來(lái)自動(dòng)物或人類(lèi)的輔料。

(5)實(shí)施方式

根據(jù)原研文件,整理部分實(shí)施方式如下:

實(shí)施方式1:

儲(chǔ)存穩(wěn)定的脂質(zhì)體伊立替康組合物,其具有7.00~7.50的pH并且包含包封伊立替康蔗糖八硫酸酯的伊立替康脂質(zhì)體在囊泡中的分散體,所述囊泡由膽固醇和DSPC和MPEG-2000-DSPE組成,所述脂質(zhì)體伊立替康組合物包含伊立替康部分的濃度等同于,以伊立替康游離無(wú)水堿的克數(shù)計(jì),500mg(±10%)伊立替康部分每mmol總脂質(zhì)體磷脂和4.3mg伊立替康部分每mL所述脂質(zhì)體伊立替康組合物,所述儲(chǔ)存穩(wěn)定的脂質(zhì)體伊立替康組合物在4℃儲(chǔ)存的前6個(gè)月期間穩(wěn)定化以形成小于20mol%溶血-PC。

實(shí)施方式2:

儲(chǔ)存穩(wěn)定的脂質(zhì)體伊立替康組合物在4℃儲(chǔ)存的前6個(gè)月期間穩(wěn)定化以形成小于20mol%溶血-PC,脂質(zhì)體伊立替康組合物通過(guò)方法制備,所述方法包括以下步驟:

(a) 形成脂質(zhì)在TEA8SOS硫酸酯濃度為約0.45M的溶液中的分散體,所述溶液的pH為約6,所述分散體中的脂質(zhì)分別為約3:2:0.015摩爾比的DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE;

(b)將60-70℃的脂質(zhì)分散體擠出穿過(guò)至少一個(gè)0.1μm膜以形成脂質(zhì)體;(c)除去在所述脂質(zhì)體外部的源自TEA8SOS的離子;

(d)將在60-70℃溫度的脂質(zhì)體與使用伊立替康游離堿或伊立替康鹽制備的溶液接觸,由此形成包封伊立替康的脂質(zhì)體的制劑;

(e)除去在所述脂質(zhì)體外部的源自TEA8SOS和依立替康成分的物質(zhì);

(f)將所述組合物的pH調(diào)節(jié)為7.3。實(shí)施方式3:

前述實(shí)施方式任一項(xiàng)的脂質(zhì)體伊立替康組合物,其具有的總伊立替康部分含量等同于4.3mg/ml伊立替康無(wú)水游離堿。實(shí)施方式4:

前述實(shí)施方式任一項(xiàng)的脂質(zhì)體伊立替康組合物,其中包封在所述脂質(zhì)體中的所述伊立替康作為蔗糖八硫酸酯鹽呈凝膠狀態(tài)或沉淀狀態(tài)。

(6)實(shí)施例

基于原研文件,整理實(shí)施例如下:

首先,將形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)溶解于加熱的乙醇中。這些脂質(zhì)包括DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE,摩爾比為3:2:0.015。所得乙醇-脂質(zhì)組合物分散于包含取代銨和聚陰離子的含水介質(zhì)中。脂質(zhì)體分散體可以例如如下形成:在大于脂質(zhì)轉(zhuǎn)變溫度的溫度(例如60-70℃),將乙醇脂質(zhì)溶液與包含取代銨離子和聚陰離子的水溶液混合,然后在壓力下將所得脂質(zhì)懸浮液(多層脂質(zhì)體)擠出穿過(guò)一個(gè)或多個(gè)聚碳酸酯膜過(guò)濾器,所述膜過(guò)濾器具有限定的孔徑,例如50nm、80nm、100nm或200nm。優(yōu)選取代銨為質(zhì)子化三乙胺(TEA),聚陰離子為蔗糖八硫酸酯(SOS),優(yōu)選以化學(xué)計(jì)量比組合(例如TEA8SOS)。TEA8SOS的濃度可以基于伊立替康加載到脂質(zhì)體中的量進(jìn)行選擇(例如*耗盡脂質(zhì)體上的濃度加載梯度,和/或提供包含約1:8摩爾比的SOS和伊立替康的脂質(zhì)體)。然后除去所有非截留TEA或SOS(通過(guò)凝膠過(guò)濾,滲析或超濾/滲濾等)。

然后,在可以有效將伊立替康加載到捕獲劑脂質(zhì)體中的條件下(即,在允許伊立替康進(jìn)入脂質(zhì)體中以與離開(kāi)脂質(zhì)體的TEA交換的條件下),將所得捕獲劑脂質(zhì)體(例如包封取代銨化合物,例如TEA8SOS)與伊立替康溶液接觸。加載伊立替康的溶液(例如15毫克/毫升的無(wú)水伊立替康-HCl,其可以使用相應(yīng)量的伊立替康-HCl三水合物制備)優(yōu)選包含滲透劑(例如5%葡萄糖)和pH為6.5。主動(dòng)載藥通過(guò)增加組合物的溫度高于脂質(zhì)體脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度(例如增至60-70℃)以加速取代銨化合物(例如TEA)和伊立替康的跨膜交換來(lái)促進(jìn)。在一些實(shí)施方式中,伊立替康蔗糖八硫酸酯在脂質(zhì)體中呈凝膠狀態(tài)或沉淀狀態(tài)。優(yōu)選繼續(xù)通過(guò)脂質(zhì)體與取代銨化合物(例如TEA)跨膜交換來(lái)加載伊立替康,直到全部取代銨化合物(例如TEA)從脂質(zhì)體中除去,從而耗盡所有跨膜脂質(zhì)體的濃度梯度。

可以除去脂質(zhì)體外伊立替康和取代銨化合物(例如TEA)以得到最終伊立替康脂質(zhì)體產(chǎn)品。這種除去可以通過(guò)各種方法促進(jìn),包括凝膠(尺寸排阻)色譜法、滲析法、離子交換法和超濾/滲濾法。脂質(zhì)體外部介質(zhì)替換為可注射的藥用流體,例如緩沖(優(yōu)選pH為7.2至7.3)等滲鹽水。最后,脂質(zhì)體組合物進(jìn)行滅菌,例如通過(guò)0.2微米過(guò)濾,將其分配到單劑量小瓶中,標(biāo)記和儲(chǔ)存,例如在2-8℃冷藏,直至使用。在除去剩余脂質(zhì)體外伊立替康和銨/取代銨離子(例如TEA)的同時(shí),脂質(zhì)體外部介質(zhì)可以用藥用流體替代。

 

四、 討論

關(guān)于伊立替康脂質(zhì)體,筆者希望從以下幾個(gè)方面進(jìn)行討論:伊立替康脂質(zhì)體藥物研發(fā)的要點(diǎn);脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng);蔗糖八硫酸酯鉀對(duì)比硫酸銨兩種主動(dòng)載藥方式的優(yōu)劣。

(1)伊立替康脂質(zhì)體研發(fā)要點(diǎn)

伊立替康脂質(zhì)體研發(fā)工作聚焦于以下幾點(diǎn):①選擇一種的反荷離子(counter ion)用于主動(dòng)載藥;②確定一個(gè)脂質(zhì)膜組分中DSPC與膽固醇的最佳比例,該比例影響脂質(zhì)膜的物化性質(zhì)以及將活性物質(zhì)保留在脂質(zhì)體內(nèi)部的能力;③脂質(zhì)膜組分MPEG-2000-DSPE的選擇,該組分存在于脂質(zhì)膜表面,提供了一個(gè)空間位阻,從而避免脂質(zhì)體聚集;④選擇適當(dāng)?shù)木彌_液,能夠?yàn)樽⑸溆脻饪s液保持最佳pH范圍。

(2)脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)

脂質(zhì)體(liposome)是一種由單個(gè)雙分子層(單層)和/或一系列同心雙分子層(多層)組成的球狀微囊,用于包裹營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或原料藥,大小通常為納米到微米級(jí)。脂質(zhì)體的主要組成材料是磷脂和膽固醇。磷脂是脂質(zhì)體的主要成膜材料,常用的磷脂有卵磷脂、磷脂酰膽堿、大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺等。

當(dāng)脂質(zhì)體用于藥物遞送時(shí),藥物通常包封在脂質(zhì)體內(nèi)部,一般而言水溶性藥物包封在水性隔室中,親脂性藥物則包封在脂質(zhì)雙分子層中。脂質(zhì)體作為藥物遞送系統(tǒng)有如下優(yōu)勢(shì):

①被動(dòng)靶向:脂質(zhì)體被體內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬,形成肝,脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的被動(dòng)靶向性。

②緩釋作用:脂質(zhì)體包裹的藥物,減少了腎排泄和代謝,形成一個(gè)緩慢釋放的過(guò)程。

③降低藥物毒性:被動(dòng)靶向作用使得藥物容易集中于部分器官,可明顯降低藥物毒性。

④提高穩(wěn)定性:不穩(wěn)定藥物能被磷脂膜保護(hù),并通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)水相pH、離子濃度等條件,可有針對(duì)性地提升目標(biāo)藥物的穩(wěn)定性。

目前脂質(zhì)體作為藥物遞送系統(tǒng)已得到了廣泛應(yīng)用,如抗腫瘤藥物(注射用紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉制藥),注射用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(Doxil),注射用柔紅霉素脂質(zhì)體(DaunoXome));

抗真菌藥物(注射兩性霉素脂質(zhì)體(Amphotec));疫苗(甲肝疫苗(Epaxal)、流感疫苗(Inflexal V))等。

此外,長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、主動(dòng)靶向脂質(zhì)體和遞送生物分子的陽(yáng)離子脂質(zhì)體已經(jīng)相繼問(wèn)世,基于這些成果,脂質(zhì)體藥物己愈來(lái)愈受到重視并得到廣泛應(yīng)用。

對(duì)伊立替康而言,其最初上市的劑型為普通注射劑,但存在嚴(yán)重的不良反應(yīng),在臨床應(yīng)用上存在一定的局限性。采用脂質(zhì)體作為伊立替康給藥載體,可避免生理?xiàng)l件下伊立替康大量轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式,顯著提高藥效,同時(shí)增加藥物向腫瘤部位的轉(zhuǎn)運(yùn),降低不良反應(yīng)。

(3)蔗糖八硫酸酯三乙胺對(duì)比硫酸銨:兩種主動(dòng)載藥方式的比較

脂質(zhì)體常用制備方法主要有薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、注入法、超聲波分散法等。在制備含藥脂質(zhì)體時(shí),根據(jù)藥物被裝載的機(jī)理不同,又可分為被動(dòng)載藥法與主動(dòng)載藥法兩大類(lèi)。

傳統(tǒng)上采用較多的是被動(dòng)載藥法,即首先將藥物溶于水相或有機(jī)相,然后用適宜方式制備含藥脂質(zhì)體。但該方法僅適用于脂溶性或水溶性強(qiáng)的藥物,而對(duì)于兩親性藥物,如某些弱酸弱堿,其油水分配系數(shù)受介質(zhì)pH和離子強(qiáng)度的影響較大,用被動(dòng)載藥法制得的脂質(zhì)體包封率低。

主動(dòng)載藥法,即通過(guò)內(nèi)外水相的不同離子或化合物梯度進(jìn)行載藥,對(duì)兩親性藥物脂質(zhì)體的包封率高、滲漏少。鹽酸伊立替康作為兩親弱堿性藥物,其水溶性較好,采用主動(dòng)載藥法可獲得較高的包封率。

美國(guó)FDA于2015年10月批準(zhǔn)上市的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液,采用的主動(dòng)載藥方法是蔗糖八硫酸酯三乙胺(TEA8SOS)梯度法。中國(guó)藥科大學(xué)的吳剛等對(duì)這兩種主動(dòng)載藥方式進(jìn)行了研究與對(duì)比。

載藥量方面,兩種方法的載藥量分別為32.0%、25.8%,蔗糖八硫酸酯法略勝。

釋藥方面,在PBS中的釋放結(jié)果表明,兩種主動(dòng)載藥法制備的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的釋藥速率存在明顯差別(24h時(shí)硫酸銨梯度法制備的伊立替康脂質(zhì)體釋藥比例已達(dá)90%,而蔗糖八硫酸酯法對(duì)應(yīng)的釋藥比例僅約40%)。由于蔗糖八硫酸酯和鹽酸伊立替康可以在內(nèi)水相中形成沉淀,因此提高了鹽酸伊立替康在脂質(zhì)體中的滯留效果,使藥物釋放速率明顯減慢。

圖片10.png

圖8 兩種主動(dòng)載藥方式制備的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的體外釋放曲線(n=3)

 

如上文所述,由于伊立替康的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)在中性及堿性溶液中不穩(wěn)定,從脂質(zhì)體中釋放出的藥物在生理?xiàng)l件下容易水解成沒(méi)有活性且毒性更高的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物從而降低藥效,因此與硫酸銨梯度法相比,以蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法主動(dòng)載藥的伊立替康脂質(zhì)體可以更好地保持藥物活性。

 

五、 回顧與展望

伊立替康是喜樹(shù)堿的半合成衍生物,早在1960年研發(fā)人員就發(fā)現(xiàn)了喜樹(shù)堿的抗腫瘤特性,1980年發(fā)現(xiàn)了它與拓?fù)洚悩?gòu)酶I的相互作用機(jī)理,后來(lái)經(jīng)過(guò)對(duì)喜樹(shù)堿的進(jìn)一步研究,分別于1994年和1996年研制出了兩種新型水溶性喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物:伊立替康(irinotecan)和拓?fù)涮婵担╰opotecan),然而由于伊立替康在生理?xiàng)l件下(pH7.4)會(huì)大量水解成沒(méi)有活性且毒性更高的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng),導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用上一直存在較大的局限性。

好在,快速發(fā)展的醫(yī)藥科技為這一困局帶來(lái)了曙光。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體等新興藥物遞送技術(shù)的使用,蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法等新型主動(dòng)載藥方法的建立,以及蔗糖八硫酸酯鹽、DSPE-MPEG2000、海藻糖等新型藥用輔料的出現(xiàn),這些因素在研發(fā)人員十余年甚至數(shù)十年的堅(jiān)持與探索下,統(tǒng)合到一起,幫助伊立替康這一“古老"的化合物再次煥發(fā)出生機(jī)。

在國(guó)家越來(lái)越重視醫(yī)藥創(chuàng)新的當(dāng)下,這些不斷涌現(xiàn)的新技術(shù),是否是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)彎道超車(chē)的一個(gè)機(jī)會(huì)?在新藥物新靶點(diǎn)等領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)已然的當(dāng)下,我們是否可以分出一些精力,去回顧一些看上去不夠“新"的東西?

比如脂質(zhì)體,當(dāng)大部分人的目光聚焦于它用于mRNA疫苗的遞送時(shí),是否有一些生產(chǎn)使用多年、早已習(xí)以為常的藥物,可以在它的幫助下或提高藥效,或減少不良反應(yīng),或增加新的適應(yīng)癥?

再比如蔗糖八硫酸酯鹽,它可以用來(lái)提高伊立替康脂質(zhì)體的主動(dòng)載藥效果,延長(zhǎng)釋藥時(shí)間,那么用于類(lèi)似伊立替康的化合物的主動(dòng)載藥,是不是也有可能起到一定的效果?

用新的技術(shù),把老的產(chǎn)品再做一遍。這聽(tīng)起來(lái)或許不夠新,不夠酷。但只要足夠?qū)嵱?,只要能幫到廣大患者,在筆者看來(lái),就是一件值得去做的事。

關(guān)于脂質(zhì)體,蔗糖八硫酸酯鹽等技術(shù)的應(yīng)用創(chuàng)新,您又有哪些想法或觀點(diǎn)呢?歡迎在評(píng)論區(qū)留言,如果被精選,我們將與您聯(lián)系并寄出精美禮物一份,歡迎共同探討~


參考資料:

1. Onivyde文件(申請(qǐng)公布號(hào)CN 108366965 A)

2. EMA,onivyde-epar-public-assessment-report_en

3. 吳剛、周玉潔、魏悅蕾等,兩種主動(dòng)載藥的伊立替康脂質(zhì)體釋藥行為的對(duì)比考察。中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2018年8月第38卷第16期

4. 艾偉拓,學(xué)術(shù)推廣專(zhuān)題資料,伊立替康脂質(zhì)體深度分析




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