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已上市3款多柔比星脂質(zhì)體的對比

更新時間:2021-10-20   點擊次數(shù):18123次

本期AVT小編為大家系統(tǒng)聊一聊鹽酸多柔比星脂質(zhì)體產(chǎn)品,早在上世紀90年代鹽酸多柔比星脂質(zhì)體就已經(jīng)上市了,目前國外共有三款產(chǎn)品,那么它們有什么區(qū)別?目前國內(nèi)外市場情況又如何呢?下面小編大家娓娓道來!

多柔比星(阿霉素)蒽環(huán)類(Anthracycline)抗生素,為抗有絲分裂的細胞毒性藥物,能成功地誘導多種惡性腫瘤的緩解,包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤,尤其用于乳腺癌和肺癌。普通注射溶液具有較強的心臟毒性。其結構如下:

圖片1.png

下面我們分別為大家一一介紹上市的三款鹽酸多柔比星脂質(zhì)體產(chǎn)品

1、DOXIL

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體DOXIL/CAELYX美國塞奎斯制藥(Sequus Pharmaceuticals)研制,是1995年經(jīng)FDA批準的第一種納米藥物,取得了乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、AIDS-KS的臨床適應癥許可。該藥物旨在平衡多柔比星的療效和毒性。Doxil最先于1995年在美國上市,目前歐美亞洲等多個國家上市。規(guī)格有20mg/20mL50mg/25mL,目前在美國獲ANDA批準的有三家:SUN Pharm2013)和Dr. Reddy Lab2017)和ZYDUS2020)。上市初有效期為12個月,目前效期已延長至20個月。

Doxil®的處方組成摩爾比為:HSPCCHOLDSPE-mPEG2000 = 56395,每瓶Doxil®脂濃度約為16mg/mL,阿霉素濃度為2mg/mL,為半透明紅色懸浮液,粒徑100nm左右。Doxil的脂質(zhì)體載體采用合成磷脂,具有較高穩(wěn)定性。產(chǎn)品形態(tài)為載藥脂質(zhì)體注射液,使用方便;Doxil采取了stealth技術,血循環(huán)時間長,因此對腫瘤組織具有被動靶向性;該品種采用硫酸銨梯度法制備,通過在脂質(zhì)體內(nèi)外形成的硫酸銨梯度來進行主動載藥。其脂質(zhì)體結構示意圖如下:

圖片2.png

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液(Doxil,RLD,1995)

組分

鹽酸多柔比星

mPEG-DSPE

HSPC

CHO

硫酸銨

組氨酸

蔗糖

用量/ml

2mg

3.19mg

9.58mg

3.19mg

2mg

1.55mg

94mg

備注:鹽酸/氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH

2、Myocet

Doxil經(jīng)PEG修飾帶來了降低心臟毒性的好處,卻有皮膚毒性高的缺點,癌癥病人在用藥后發(fā)生手足綜合癥"的概率大大增加,而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修飾的多柔比星檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液Myocet則不具有這一副作用。其于2001年歐洲上市,與環(huán)磷酰胺聯(lián)用用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,現(xiàn)歐洲和加拿大有售。

Myocet®的處方組成很簡單:EPCCHOL的摩爾比為 5545,藥脂比在0.27左右,仍舊是采用梯度法進行主動載藥??瞻字|(zhì)體的制備中使用檸檬酸緩沖液,故內(nèi)水相pH4.0,外水相pH使用碳酸鈉調(diào)節(jié)至7.3左右后將其與阿霉素進行孵育,最終藥物包封率可達99%以上。該脂質(zhì)體粒徑較大,在150~250nm間,進入體內(nèi)后能夠迅速被MPS系統(tǒng)識別捕獲,然后緩慢釋放藥物,因此該制劑對腫瘤不具有靶向性。Mocet脂質(zhì)體以蛋黃卵磷脂為膜材,產(chǎn)品以空白脂質(zhì)體、PH調(diào)整液、藥物凍干粉等三瓶裝的形態(tài)供臨床使用,用前需要將藥物按照嚴格的程序包載入脂質(zhì)體后使用,因此對醫(yī)生的要求較高。與游離DOX相比,在臨床3期治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時發(fā)現(xiàn)使用Myocet,患者發(fā)生心臟疾病和充血性心衰的幾率明顯降低,半衰期延長。與Doxil相比,Myocet進入體內(nèi)后的循環(huán)時間較短、釋放速度較快。其脂質(zhì)體結構示意圖如下:

圖片3.png


鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液(Myocet,RLD,2001)

組分

凍干粉藥瓶

空白脂質(zhì)體瓶

緩沖液瓶

鹽酸多柔比星

含水乳糖

卵磷脂(雞蛋)

膽固醇

檸檬酸

鹽緩沖液(57.6mg/ml

無水碳酸鈉

注射用水

用量/瓶

50mg

250mg

142.6mg

57.4mg

2ml

54.6mg

3.1ml

配制后 Myocet™ 小瓶含有 50 毫克鹽酸多柔比星和每毫升 Myocet™ 包含: 鹽酸多柔比星2.0mg,雞蛋磷脂酰膽堿5.4 mg膽固醇 2.2 mg,檸檬酸一水合物4.4 mg,碳酸鈉2.2 mg,乳糖10.0 mg,氯化鈉注射液7.2 mg

3、Lipo-dox

Lipo-doxDoxil的仿制藥,且活性成分、劑型、給藥途徑均與Doxil一致,輔料添加了少許無水乙醇,并且以DSPC取代了原研中的HSPC。Lipo-dox2013年之前主要在印度銷售,2013年被FDA批準在美國開始銷售。

國內(nèi)外市場情況

Doxil/Myocet 2017年全球銷售額2.9億美元,Doxil目前國內(nèi)已經(jīng)撤市。我國也已成功開發(fā)了3PEG化DOX脂質(zhì)體產(chǎn)品,分別為里葆多(復旦張江)、立幸(常州金遠)和多美素(石藥歐意),其中里葆多中標數(shù)最多,其次是多美素,立幸排在最后。國內(nèi)研發(fā)情況統(tǒng)計如下:

國內(nèi)上市申請情況:

產(chǎn)品名

申請?zhí)?/span>

申請人

承辦日期

類型

狀態(tài)

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液

CYHS2101637

浙江智達

2021/8/26

3(2016版化藥)

在審評審批中

 

JYHS2100003/

JYHS2100004

深圳市康哲

2021/1/12

5.2(2016版化藥)

在審評審批中

國內(nèi)BE情況:

No.

產(chǎn)品名

申請人

臨床進度

參比制劑廠家

1

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液

常州金遠

BE進行中

Janssen-Cilag,Caelyx®

2

瑞迪博士制藥

BE未招募

3

浙江智達藥業(yè)

BE進行中

4

深圳康哲

BE進行中

5

復旦張江

BE進行中

6

浙江海正藥業(yè)

BE進行中

7

湖南科倫制藥

BE進行中

8

石藥集團歐意

已完成

講到這里,相信大家已經(jīng)對鹽酸多柔比星脂質(zhì)體有了大概的了解,鹽酸多柔比星脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。

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