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復(fù)雜制劑阿米卡星脂質(zhì)體吸入懸浮液作用原理及工藝介紹

更新時(shí)間:2021-09-22   點(diǎn)擊次數(shù):4216次

AVT成立十余年來,專注脂質(zhì)體、脂肪乳、微納米靶向制劑等遞藥體系,本期AVT為大家分享淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)的研究進(jìn)展,文章內(nèi)容來自《中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》2020年第51卷第4期“藥學(xué)前沿"欄目文章《淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)在抗腫liu轉(zhuǎn)移治療中的研究進(jìn)展》,作者:馮旸,徐霄,莫然。

摘要

淋巴轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑之一,傳統(tǒng)藥物治療腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的局限在于藥物在淋巴轉(zhuǎn)移灶的濃度低導(dǎo)致療效不佳。納米藥物遞送系統(tǒng)在增強(qiáng)藥物靶向性、提高藥物生物利用度、降低藥物不良反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要作用。本綜述介紹了淋巴系統(tǒng)的組成和功能,闡述了淋巴系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用,列舉了現(xiàn)有的抗腫liu淋巴轉(zhuǎn)移治療手段及局限性,重點(diǎn)闡述被動(dòng)、主動(dòng)以及抗原遞呈細(xì)胞介導(dǎo)的淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)在抗腫liu轉(zhuǎn)移治療中的研究進(jìn)展。

正文

腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫落,經(jīng)淋巴管或血管等遷移至其他部位繼續(xù)生長的過程。這一過程包括:

(1)從原位灶上脫落后的細(xì)胞內(nèi)滲進(jìn)入淋巴管或血管,隨后進(jìn)入血液,形成循環(huán)腫瘤細(xì)胞;

(2)在逃過免疫系統(tǒng)的監(jiān)察后,部分循環(huán)腫瘤細(xì)胞得以存活;

(3)存活的腫瘤細(xì)胞在其他器官或組織增殖,形成局部轉(zhuǎn)移;

(4)逐漸適應(yīng)新環(huán)境后,腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖形成最終的轉(zhuǎn)移灶。

研究顯示腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的最主要原因。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移往往具有一定方向性,像“種子"一樣,向著更適合其生長的微環(huán)境進(jìn)行選擇性遷移。例如,乳腺癌易發(fā)生肺、骨和腦轉(zhuǎn)移,結(jié)腸癌易發(fā)生肺和肝轉(zhuǎn)移,胰腺癌易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。相較于血行轉(zhuǎn)移,惡性腫瘤更易借助淋巴系統(tǒng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。手術(shù)切除、化療和放療是傳統(tǒng)腫瘤治療方法。然而,當(dāng)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí),可能會(huì)有多個(gè)轉(zhuǎn)移灶(如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移),通過手術(shù)切除和放療很難*所有的轉(zhuǎn)移灶,同時(shí)對(duì)患者損害較大。而系統(tǒng)給藥的化療藥物往往駐留在血液或臟器中,很難進(jìn)入淋巴系統(tǒng),嚴(yán)重影響對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移灶的治療效果。近年來研究發(fā)現(xiàn)借助淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng),可改善藥物在淋巴系統(tǒng)中的分布,在抗腫liu轉(zhuǎn)移治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。本綜述以腫瘤轉(zhuǎn)移和淋巴系統(tǒng)的關(guān)系為切入點(diǎn),介紹淋巴系統(tǒng)的組成及功能,闡述淋巴系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的重要性,并重點(diǎn)介紹靶向淋巴系統(tǒng)的藥物遞送系統(tǒng)在抗腫liu轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展。

01 淋巴系統(tǒng)與腫瘤轉(zhuǎn)移

1.1 淋巴系統(tǒng)的組成和功能

淋巴系統(tǒng)由淋巴組織、淋巴器官與淋巴管道構(gòu)成,不僅是機(jī)體重要的循環(huán)系統(tǒng),也是重要的防御系統(tǒng)??乖f呈細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、外周抗原等通過傳入淋巴管引流進(jìn)入淋巴結(jié)。淋巴結(jié)內(nèi)潴留著大量包括B、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞,對(duì)機(jī)體的免疫功能起著重要作用。

1.2 淋巴系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

腫瘤轉(zhuǎn)移主要分為血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移兩種途徑。大量研究表明,淋巴系統(tǒng)可能比血液系統(tǒng)更易于為腫瘤細(xì)胞提供轉(zhuǎn)移通道,其主要原因?yàn)椋?/span>

(1)淋巴管的特殊結(jié)構(gòu)。與血管結(jié)構(gòu)相比,淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞間連接較松散,基底膜不夠完整,使得腫瘤細(xì)胞更易進(jìn)入淋巴管。

(2)淋巴液流速慢。血流速度是淋巴流速的100~500倍。較低的淋巴壓力降低了機(jī)械變形和剪切應(yīng)力對(duì)處于其中的細(xì)胞的物理損傷,使得腫瘤細(xì)胞在淋巴系統(tǒng)中更易存活。

(3)無血清的淋巴環(huán)境。血清毒性在一定程度上降低了血液中腫瘤細(xì)胞的活力,而淋巴的成分與組織間液十分相近,不存在血清,因而細(xì)胞在淋巴液中有著更高的活力。

(4)趨化因子受體的作用。一些趨化因子及相關(guān)受體在轉(zhuǎn)移器官的選擇中起著至關(guān)重要的作用。例如,趨化因子受體(CXCR3、CXCR4)在淋巴轉(zhuǎn)移的過程中起關(guān)鍵作用。Kawada等利用RNA干擾(RNAi)技術(shù)構(gòu)建了低表達(dá)CXCR3的黑色素瘤細(xì)胞,將其接種于小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn),與正常的黑色素瘤細(xì)胞比,低表達(dá)CXCR3的腫瘤細(xì)胞向腘窩淋巴結(jié)的遷移明顯減少,但并不影響其向肝、肺的血源性轉(zhuǎn)移,證明了某些趨化因子及受體會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移,而對(duì)血液轉(zhuǎn)移并無顯zhu影響。

總之,淋巴系統(tǒng)是許多實(shí)體瘤(如黑色素瘤、乳腺癌等)擴(kuò)散的主要途徑。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后,治療難度增大,患者的預(yù)后不佳。例如,在黑色素瘤治療中,患者的轉(zhuǎn)移陽性的淋巴結(jié)數(shù)目越多,五年生存率越低。因此,抑制腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移成為現(xiàn)今腫瘤治療領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一。

1.3 抗腫liu淋巴轉(zhuǎn)移的治療手段

淋巴結(jié)清掃及放療是臨床上治療腫瘤轉(zhuǎn)移的常用手段,但侵襲性較大,會(huì)導(dǎo)致包括淋巴水腫、淋巴系統(tǒng)循環(huán)功能受損等不良反應(yīng)。而通過靜脈或口服給藥的化療藥物因無法在淋巴系統(tǒng)富集,不能有效殺死轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。Ryan等發(fā)現(xiàn)大鼠靜脈注射游離阿霉素后,幾乎所有時(shí)間點(diǎn)下淋巴液中阿霉素的濃度都低于血漿中的濃度,表明靜脈給藥后化療藥物無法有效的濃集于淋巴系統(tǒng)。如何提高藥物在淋巴系統(tǒng)中的分布是近年來治療腫瘤轉(zhuǎn)移的主要研究方向之一。鑒于此,研究者們通過對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)改性以及利用藥物遞送系統(tǒng)以期提高淋巴系統(tǒng)中的藥物量。一方面,通過將藥物與疏水性基團(tuán)共價(jià)偶聯(lián)提高藥物的親脂性,增加口服給藥后藥物的腸道淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。但是,許多藥物不具備化學(xué)修飾的條件或修飾后活性降低,限制了藥物的療效。另一方面,構(gòu)建淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng),通過物理包埋或化學(xué)偶聯(lián)將藥物荷載于載體中,不僅可改善藥物的溶解度,降低藥物的毒性,還可通過尺寸效應(yīng)等富集于淋巴組織,提高藥物在淋巴系統(tǒng)中的分布。

02 淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)

納米藥物遞送系統(tǒng)是一種以納米技術(shù)為基礎(chǔ)的新興藥物遞送系統(tǒng)。納米藥物遞送系統(tǒng)可增加藥物的溶解度,提高藥物的生物利用度,降低其不良反應(yīng),是提高藥物成藥性的重要手段之一。已有多種抗腫liu藥物的納米制劑用于腫瘤的臨床治療,如阿霉素聚乙二醇化脂質(zhì)體制劑(Doxil)、紫杉醇白蛋白納米粒制劑(Abraxane)等。近年來,基于納米載體的藥物遞送策略用于治療腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移受到越來越多的關(guān)注。以間質(zhì)給藥為例,納米載體借助尺寸效應(yīng),通過組織間隙中水通道,優(yōu)先從間質(zhì)中通過被動(dòng)靶向作用進(jìn)入淋巴管。納米藥物遞送系統(tǒng)不僅可用于治療某些淋巴相關(guān)的原發(fā)性腫瘤,如原發(fā)性淋巴瘤或白血病,也可用于治療并發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移的其他腫瘤,如黑色素瘤、乳腺癌等。納米載體輔助藥物進(jìn)入淋巴管并富集于淋巴結(jié),對(duì)治療腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移有著較好的療效。

2.1 影響淋巴吸收的因素

2.1.1 給藥途徑

藥物可以通過口服、靜脈、間質(zhì)以及直接注射等給藥方式進(jìn)入淋巴系統(tǒng)??诜乃幬锖图{米載體都會(huì)首先通過腸上皮細(xì)胞,隨后進(jìn)入血管或淋巴管。在這一過程中,相比于小分子藥物,納米載體更易進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。Attili-Qadri等研究發(fā)現(xiàn)口服給藥后,與游離多西他賽相比,納米載體顯zhu提高多西他賽的生物利用度。這是由于納米載體增加了多西他賽的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn),減少了首過效應(yīng)。然而,納米載體在胃腸中的穩(wěn)定性及其在胃腸道黏膜上的滲透性會(huì)影響其進(jìn)入淋巴系統(tǒng)的效率。靜脈給藥能夠避免口服給藥的首過效應(yīng),然而當(dāng)藥物進(jìn)入血液中后,需要首先滲入組織間質(zhì)中,隨后才能被淋巴系統(tǒng)吸收,這一過程效率很低。間質(zhì)給藥是一種局部給藥方式,包括肌肉、皮下、皮內(nèi)給藥。間質(zhì)給藥后,納米載體富集于組織間質(zhì),由于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞間的間隙大、缺乏基底膜等特性,納米載體更易進(jìn)入淋巴管。皮內(nèi)具有更高的組織間隙壓力和較高的淋巴流速,因此在這3種間質(zhì)給藥方式中,皮內(nèi)給藥后淋巴吸收效率zui高。此外,淋巴結(jié)內(nèi)給藥可將藥物直接注射至淋巴系統(tǒng),這種一步到位的方式雖然看似方便,但費(fèi)時(shí)費(fèi)力,技術(shù)難度較大。并且,由于淋巴結(jié)的體積很小,一次給藥劑量非常有限,無法達(dá)到有效藥物濃度,導(dǎo)致治療效果不佳,而多次注射會(huì)損傷淋巴結(jié),嚴(yán)重限制了淋巴結(jié)內(nèi)給藥方式的實(shí)際應(yīng)用。

2.1.2 粒徑大小

納米粒的粒徑大小影響其進(jìn)入淋巴管及駐留于淋巴結(jié)的效率。間質(zhì)給藥后,小粒徑(<10 100="">100 nm)的納米粒反而不易進(jìn)入淋巴管,這是因?yàn)殚g質(zhì)中用來引流的通道直徑為100 nm左右,所以粒徑大于100 nm的納米粒由于對(duì)流和擴(kuò)散能力差會(huì)大量保留于注射部位,大多通過抗原遞呈細(xì)胞攝取后隨其一同進(jìn)入淋巴管。Rao等合成了粒徑分別為50、100、200 nm的聚合物納米粒,足墊給藥6 h后50 nm的納米粒在腘窩淋巴結(jié)處的聚集顯zhu高于其他兩種粒徑的納米粒,證明了粒徑的大小影響了納米粒進(jìn)入淋巴管的效率。納米粒引流進(jìn)淋巴管后到達(dá)淋巴結(jié),粒徑較大的納米粒更易滯留于淋巴結(jié)。Zhang等證明了淋巴結(jié)中小粒徑的納米粒(5~15 nm)易被濾泡樹突狀細(xì)胞清除,而大粒徑的納米粒(50~100 nm)可在淋巴結(jié)中保留5周以上,并且抗原遞送效果比前者增加了175倍。此外,對(duì)于靜脈給藥的納米粒,粒徑大小也影響其在淋巴系統(tǒng)的富集。Cabral等制備了載有(1,2-二氨基環(huán)己烷)鉑(Ⅱ)的30和70 nm聚合物膠束。靜脈注射后,30 nm的膠束在發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中的蓄積量比70 nm的更高,有效抑制了黑色素瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,這是由于小粒徑的膠束更容易從血管壁中滲透進(jìn)入組織間質(zhì),隨后進(jìn)入淋巴管富集于淋巴結(jié)。

2.1.3 親疏水性

納米粒表面的親水親脂特性也影響其進(jìn)入淋巴系統(tǒng)的效率。皮下給藥后,具有親水性表面的納米粒易于通過組織間隙引流進(jìn)入淋巴管。Moghimi等證明了與mPEG 350脂質(zhì)修飾的脂質(zhì)體相比,用相對(duì)分子質(zhì)量更大、鏈長更長、親水性更強(qiáng)的mPEG 2000修飾的脂質(zhì)體表現(xiàn)出更快更強(qiáng)的淋巴引流。納米粒表面疏水性增強(qiáng)導(dǎo)致其不易從注射部位引流進(jìn)入淋巴管,而更傾向于被組織間隙的抗原遞呈細(xì)胞攝取后一同進(jìn)入淋巴管,這一淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)過程速率較慢。

2.1.4 表面電荷

表面電荷對(duì)于納米粒引流進(jìn)入淋巴管也至關(guān)重要。組織間質(zhì)中含大量負(fù)電性的糖胺聚糖,因此中性及帶負(fù)電的納米粒更易從間質(zhì)引流入淋巴管,而帶正電的粒子在間質(zhì)中的保留增加,在皮下形成“儲(chǔ)庫",粒子緩慢進(jìn)入淋巴管或被間質(zhì)中的抗原遞呈細(xì)胞攝取后一同進(jìn)入淋巴管。而在納米粒進(jìn)一步引流入淋巴結(jié)的過程中,表面電荷會(huì)對(duì)樹突狀細(xì)胞的攝取有一定影響,樹突細(xì)胞更易于攝取正電性粒子。

2.2?淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)

納米載體從組織間隙進(jìn)入淋巴管主要有3種方式(圖1):(1)旁細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑(被動(dòng)靶向)——通過淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間的間隙擴(kuò)散進(jìn)入淋巴管;(2)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑(主動(dòng)靶向)——經(jīng)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)胞吞作用進(jìn)入淋巴管;(3)抗原遞呈細(xì)胞介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑——被組織間質(zhì)中的抗原遞呈細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞)攝取后進(jìn)入淋巴管。


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2.2.1 被動(dòng)靶向藥物遞送系統(tǒng)

相較于血管,淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞之間連接松散,并且基底膜不完整,管腔寬大,因而更易于滲透?;谂约?xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的被動(dòng)靶向藥物遞送系統(tǒng)主要通過調(diào)節(jié)載體的尺寸及表面性質(zhì)實(shí)現(xiàn)其在淋巴系統(tǒng)的富集。Chen等在兔乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中評(píng)價(jià)了皮下、靜脈或聯(lián)合兩種給藥方式后阿霉素脂質(zhì)體(約120 nm)的抗腫liu轉(zhuǎn)移作用。結(jié)果顯示,靜脈給藥后,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶被顯zhu抑制。皮下給藥后,腋窩和縱隔淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移灶能得到更有效的抑制。當(dāng)聯(lián)合兩種途徑給藥時(shí),不僅可以治療局部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,還對(duì)遠(yuǎn)處肺和肝中的轉(zhuǎn)移灶有顯zhu抑制作用,證明了脂質(zhì)體能夠有效遞送藥物至淋巴系統(tǒng),采用聯(lián)合給藥方式能夠更有效控制潛伏在局部和遠(yuǎn)端組織中的腫瘤轉(zhuǎn)移。Doddapeneni等制備了聚乙二醇-聚(ε-己內(nèi)酯)納米粒,共載了多西他賽、依維莫司、LY294002 3種藥物。在接近腫瘤的部位皮下給藥后,納米粒優(yōu)先進(jìn)入淋巴系統(tǒng),有效抑制黑色素瘤的淋巴轉(zhuǎn)移,并顯zhu降低了化療藥物的不良反應(yīng)。Zhang等將黑色素瘤相關(guān)的抗原肽(TRP2)和Toll樣受體4激動(dòng)劑(MPLA)共載于由聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)構(gòu)筑的納米粒中。肌內(nèi)給藥后發(fā)現(xiàn)納米??砂邢蜻M(jìn)入淋巴管,隨后引流進(jìn)入淋巴結(jié),被其中的樹突狀細(xì)胞攝取后引起抗原特異性的T細(xì)胞應(yīng)答,進(jìn)一步抑制腫瘤進(jìn)程。Kaminskas等構(gòu)建了聚乙二醇化聚-L-賴氨酸樹形分子和非聚乙二醇化樹形分子,皮下給藥后由于聚乙二醇化增大了樹形分子的親水性,因而相較于非聚乙二醇化樹形分子,聚乙二醇化的樹形分子從注射部位向淋巴管引流顯zhu增加。Jiang等構(gòu)建了共載抗原OVA與佐劑CpG的氫氧化鋁納米粒(約90 nm)。皮下給藥后,納米粒不僅可靶向進(jìn)入淋巴管,還能夠被淋巴結(jié)內(nèi)樹突狀細(xì)胞高xiao攝取,促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟,顯zhu提升IL-12、TNF-α、IFN-γ的分泌,誘導(dǎo)了CD8+ T細(xì)胞反應(yīng),顯zhu抑制了小鼠黑色素瘤的生長。Hong等合成了3種不同孔徑(12.9、10.3、7.8 nm)的包載OVA的介孔硅納米粒(約80 nm)。皮下給藥后,介孔硅納米粒借助小粒徑從給藥部位進(jìn)入淋巴管。介孔孔徑的大小對(duì)介孔硅納米粒的淋巴靶向效率、被樹突狀細(xì)胞的攝取效率以及促進(jìn)其成熟等方面沒有顯zhu影響,但抗原遞呈效率隨著介孔孔徑的增大而增強(qiáng),導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答的強(qiáng)度增強(qiáng)。

2.2.2 主動(dòng)靶向藥物遞送系統(tǒng)

為了進(jìn)一步增強(qiáng)納米載體靶向淋巴遞藥的能力,主動(dòng)靶向遞藥系統(tǒng)也得到了廣fan的研究。主動(dòng)靶向策略通常是指在納米粒表面修飾配體,該配體能被組織或細(xì)胞上過表達(dá)的特異性受體識(shí)別并結(jié)合,促進(jìn)納米粒的內(nèi)化和轉(zhuǎn)運(yùn)。

Lyp-1是一種含有9個(gè)氨基酸的環(huán)肽,可與腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面過度表達(dá)的P32受體發(fā)生特異性的結(jié)合,但正常的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞不能與Lyp-1進(jìn)行結(jié)合。因此,Lyp-1可作為淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)的靶向配體。Yan等合成了綴合LyP-1的負(fù)載阿霉素聚乙二醇化脂質(zhì)體。體內(nèi)近紅外熒光成像和體外細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)證明,LyP-1的修飾增加了脂質(zhì)體在發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中的富集,但并未增加其在正常淋巴結(jié)中的富集。體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,LyP-1修飾脂質(zhì)體對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移性腫瘤表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用。Luo等也證明了修飾Lyp-1的納米粒在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的富集量是未修飾的8倍,表明LyP-1具有高xiao的靶向腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移灶的能力。

乙酰肝素酶(HPA)主要參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的重塑,可降解ECM和血管壁中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖,從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲,其在高轉(zhuǎn)移腫瘤中過表達(dá)。Dafni等證明了HPA在轉(zhuǎn)移的腘窩淋巴結(jié)中的表達(dá)顯zhu增加,而在原發(fā)性腫瘤中沒有表達(dá)。低相對(duì)分子質(zhì)量肝素是一種帶負(fù)電荷、可生物降解的水溶性天然多糖,可結(jié)合并抑制HPA。Ye等合成了修飾低相對(duì)分子質(zhì)量肝素的脂質(zhì)體用于多西他賽的淋巴靶向遞送,考察了其在人源宮頸癌HeLa細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移小鼠模型中皮下注射后的靶向效果,結(jié)果表明:與未修飾的多西他賽脂質(zhì)體相比,皮下注射低相對(duì)分子質(zhì)量肝素修飾的脂質(zhì)體在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中的蓄積量顯zhu提高,靶向效率約為前者的2.83倍,證明了低相對(duì)分子質(zhì)量肝素的修飾可提高納米載體對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的靶向能力。

Yang等發(fā)現(xiàn)TMTP1肽可特異性結(jié)合多種高轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞,包括前列腺癌PC-3M-1E8細(xì)胞、肺巨細(xì)胞癌PG-BE1細(xì)胞、乳腺癌MDA-MB-435S細(xì)胞,胃癌MKN-45sci細(xì)胞,但不結(jié)合非轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞,如前列腺癌PC-3M-2B4細(xì)胞、肺巨細(xì)胞癌PG-LH7細(xì)胞、乳腺癌MCF-7細(xì)胞。Wei等合成了修飾和未修飾TMTP1的吲哚菁綠聚合物膠束,考察其在人源宮頸癌HeLa細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移小鼠模型中的靶向效果,結(jié)果表明皮下給藥30 min后,前者在腘窩淋巴結(jié)中濃度為后者的4.21倍。

組織間質(zhì)中的高密度脂蛋白(HDL)主要通過淋巴管進(jìn)入血液循環(huán)。Lim等研究發(fā)現(xiàn),在小鼠后足墊皮下注射DiI熒光標(biāo)記的HDL后,大量的HDL被內(nèi)化進(jìn)入淋巴管,這一過程是由淋巴管內(nèi)皮表達(dá)的清道夫受體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),證明了HDL是一種體內(nèi)天然的淋巴靶向的配體,可用于構(gòu)建淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)。Kuai等應(yīng)用DMPC脂質(zhì)和載脂蛋白A1模擬肽合成了HDL納米盤,皮下給藥后HDL納米盤顯zhu提高了負(fù)載的抗原和佐劑在淋巴結(jié)的蓄積與滯留,并且產(chǎn)生的特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞反應(yīng)比可溶性疫苗高近47倍。

2.2.3 靶向抗原遞呈細(xì)胞的藥物遞送系統(tǒng)

樹突狀細(xì)胞具有攝取和遞呈抗原,活化和擴(kuò)增幼稚、記憶性T細(xì)胞,從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫反應(yīng)的能力,是體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞。淋巴結(jié)內(nèi)有大量成熟與未成熟的樹突狀細(xì)胞。當(dāng)納米粒被樹突狀細(xì)胞攝取后,可隨樹突狀細(xì)胞進(jìn)入淋巴管,刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng),對(duì)抗轉(zhuǎn)移性腫瘤。研究報(bào)道,CD11c、Dec205、CD40、MUC-1、DC-SIGN、Dectin-1、甘露糖等都可與樹突狀細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合,可作為靶向樹突狀細(xì)胞的配體。Zhang等合成了可靶向樹突狀細(xì)胞的納米粒。該納米粒由4部分組成:

(1)兩親性聚合物自組裝成納米粒核心用于包封疏水性的Toll樣受體7/8激動(dòng)劑咪喹莫特;      

(2)核心外層包被了陽離子脂質(zhì)層,其中負(fù)載了Toll樣受體4激動(dòng)劑MPLA;

(3)靜電吸附陰離子抗原OVA;

(4)脂質(zhì)層上連接了靶向樹突狀細(xì)胞的配體——甘露糖。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,皮下注射修飾和未修飾甘露糖的納米粒后,樹突狀細(xì)胞對(duì)前者的攝取是后者的2~3倍。修飾甘露糖的納米粒能夠更有效地促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟、淋巴細(xì)胞活化、抗原交叉呈遞、CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng),從而產(chǎn)生更多的記憶T細(xì)胞、抗體和干擾素γ,顯zhu抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。Wang等合成了兩種遞送抗原的載體,一種是將抗原包封于陽離子脂質(zhì)體中,另一種是在上述載體表面修飾了甘露糖。皮下注射后體內(nèi)熒光成像顯示前者注射后4 h在引流淋巴結(jié)中聚集,后者在注射后30 min就在引流淋巴結(jié)中聚集,并且注射后4~96 h后者在淋巴結(jié)中聚集量顯zhu比前者高,這是由于前者帶正電大部分聚集在注射部位,而后者被樹突狀細(xì)胞攝取后可以有效地從注射部位引流進(jìn)入淋巴結(jié),并且在給藥3個(gè)月后仍然可以持續(xù)的產(chǎn)生抗體,引起免疫應(yīng)答。

03 總結(jié)和展望

淋巴系統(tǒng)是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑,腫瘤細(xì)胞隨淋巴管引流進(jìn)入前哨淋巴結(jié),在此處不斷增殖并形成微轉(zhuǎn)移灶,一旦淋巴結(jié)被“填滿",腫瘤細(xì)胞會(huì)擴(kuò)散到下一個(gè)淋巴結(jié),由此形成多個(gè)轉(zhuǎn)移灶,擴(kuò)散至全身,治療難度大。傳統(tǒng)的化療藥物由于無法在淋巴系統(tǒng)中達(dá)到有效治療濃度,對(duì)腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移收效甚微。淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)可以輔助藥物進(jìn)入淋巴管并富集于淋巴結(jié),提高了藥物在淋巴系統(tǒng)中的濃度,對(duì)治療腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移有著較好的療效。但是,淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)仍存在一些問題和挑戰(zhàn)。通過調(diào)節(jié)載體的尺寸及表面性質(zhì)可實(shí)現(xiàn)其在淋巴系統(tǒng)的富集,然而載體的尺寸的設(shè)計(jì)是一把“雙ren劍",小粒徑納米粒更易于從注射部位引流進(jìn)入淋巴管,而大粒徑納米粒更易于滯留于淋巴結(jié)。同樣,負(fù)電荷納米粒易于從注射部位引流進(jìn)入淋巴管,而正電荷納米粒更易被淋巴結(jié)內(nèi)樹突狀細(xì)胞攝取。對(duì)于基于配體-受體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向藥物遞送系統(tǒng),目前已發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的受體不多,并且部分與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體有重合。靶向抗原遞呈細(xì)胞的藥物遞送系統(tǒng)主要是由樹突狀細(xì)胞表面受體與配體相互作用介導(dǎo)的,然而樹突狀細(xì)胞表面有很多受體,選擇靶向不同受體是否會(huì)對(duì)樹突狀細(xì)胞的攝取效率產(chǎn)生影響也需深入研究。



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