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藥用膽固醇CHO-HP的來(lái)源、特性與應(yīng)用

更新時(shí)間:2021-08-11   點(diǎn)擊次數(shù):2479次

本篇文章AVT小編將為您講解藥用膽固醇CHO-HP的來(lái)源、特性與應(yīng)用

膽固醇的來(lái)源


藥用膽固醇CHO-HP每年需求量很大,但是,因?yàn)槭嵌嗍中晕镔|(zhì),合成困難,目前還是采取動(dòng)物組織提取及羊毛脂提取兩種方式獲得。


動(dòng)物組織提取


動(dòng)物組織提取法是以新鮮動(dòng)物內(nèi)臟、骨髓及腦為原料,工藝為bing酮提取→yi醇精制→硫酸水解→低溫結(jié)晶→活性炭脫色→多次結(jié)晶。工藝簡(jiǎn)單可行,是目前國(guó)內(nèi)膽固醇的主要生產(chǎn)工藝,然而易受到原料供應(yīng)的限制,且有使產(chǎn)品殘留致病基因的可能。


羊毛脂提取


羊毛油脂是羊毛工業(yè)的副產(chǎn)品,羊毛油脂中膽固醇含量較高,約10~15%,且成品低廉來(lái)源豐富,穩(wěn) 定性及安全性高,國(guó)外大部分膽固醇都是以羊毛脂為原料。但羊毛脂中的膽固醇多與羊毛脂酸結(jié)合以酯的形式存在,而且膽固醇類似物很多,所以要得到純品,對(duì)技術(shù)要求很高。通過(guò)皂化工藝使膽固醇游離出來(lái),皂化得到的膽固醇還含有大量的脫氫膽固醇、二氫膽固醇等類似物,因分子結(jié)構(gòu)相似,性質(zhì)相近,給分離帶來(lái)困難,成為工藝難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。但是,隨著對(duì)藥品安全性的重視,羊毛脂來(lái)源的膽固醇必定會(huì)逐漸取代動(dòng)物內(nèi)臟來(lái)源的膽固醇。


膽固醇有哪些特性?


CHO-HP是在cGMP條件下生產(chǎn)的高純度注射級(jí)藥用輔料,DMF號(hào):024780,進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)枺篔XFL1100010。是國(guó)內(nèi)唯yi的膽固醇注射級(jí)輔料。與國(guó)內(nèi)慣用的動(dòng)物組織提取法生產(chǎn)膽固醇不同,CHO HP是以羊毛油脂為原料,采用半合成方法制得,純度高(>99%),且不會(huì)有動(dòng)物組織的病毒污染問(wèn)題,在國(guó)際上多個(gè)上市脂質(zhì)體產(chǎn)品中長(zhǎng)期應(yīng)用。


CHO-HP為白色粉末狀固體,室溫下穩(wěn)定性較好,但對(duì)光敏感,因此應(yīng)該避光、封閉保存,保存得當(dāng),有效期可達(dá)5年。在中易溶(1g/4.5ml),在yi醚中溶解(1g/2.8ml),在bing酮、乙酸乙酯或石油醚中略溶,在乙醇中微溶,在水中不溶(0.2mg/100ml)。

膽固醇在藥劑學(xué)中的應(yīng)用


首先,膽固醇是維生素D等合成的起始物質(zhì),因此可以作為原料使用。

其次,膽固醇可以作為藥用輔料使用,用作乳化劑或者脂質(zhì)體膜成分,給藥途徑包括外用、口服、或者注射。中國(guó)藥典、歐洲藥典、美國(guó)藥典、日本藥典等均收載了多種級(jí)別和來(lái)源的膽固醇。

來(lái)源一、需標(biāo)明具體來(lái)源,如牛腦、脊髓、羊毛脂或者雞蛋

含量:膽固醇不低于95.0%

CHOLESTEROL,P1873-1874,European pharmacopoeia 8.0


來(lái)源二、系動(dòng)物提取、精制而得

含量:膽固醇不少于于95.0%

類別:藥用輔料,乳化劑和軟膏基質(zhì)等

膽固醇,P540,中國(guó)藥典2015年版四部

來(lái)源三、羊毛脂

含量:膽固醇99.0-101.0%

CHOLESTEROL FOR PARENTERAL USE,P1874-1876,European pharmacopoeia 8.0


注射用膽固醇是脂質(zhì)體藥物制劑過(guò)程中的重要輔料。磷脂是構(gòu)成雙分子層的物質(zhì)基礎(chǔ),理論上,只要有磷脂的存在,就能形成脂質(zhì)體。然而,我們知道,磷脂長(zhǎng)長(zhǎng)的酰基鏈具有非常強(qiáng)的流動(dòng)性,就像海浪中的水草,時(shí)刻處于搖擺狀態(tài)。雖然這種流動(dòng)性賦予了脂質(zhì)體良好的柔韌性和變形性,但同時(shí),也使得膜的通透性非常高。這就意味著,脂質(zhì)體內(nèi)外的物質(zhì)交換變得非常容易。而當(dāng)脂質(zhì)體用以包載藥物時(shí),這種過(guò)高的通透性將使得藥物輕易從內(nèi)水相中“逃逸",載藥量下降。在磷脂中添加少量的膽固醇調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性,是人們從大自然中學(xué)來(lái)的一項(xiàng)技能。生物膜中存在大量的膽固醇,除了承擔(dān)一定的生理功能,更重要的就是參與生物膜的結(jié)構(gòu)功能。如果將構(gòu)成雙分子層的整齊排列的磷脂分子形容成柵欄,膽固醇就像捆綁柵欄的繩索,讓磷脂分子間的結(jié)合更加緊密和牢固,讓脂質(zhì)體更加穩(wěn)定。事實(shí)證明,在制備脂質(zhì)體時(shí)添加30-50%的膽固醇,可以提高脂質(zhì)體的載藥量和穩(wěn)定性。


部分脂質(zhì)體藥物中膽固醇的用量


膽固醇在脂質(zhì)體中的應(yīng)用


膽固醇可調(diào)節(jié)磷脂雙分子層膜的流動(dòng)性,使膜通透性降低,減少藥物滲漏。同時(shí)可使脂膜維持一定柔韌性,增強(qiáng)脂質(zhì)體囊泡抗擊外部條件變化的能力。并對(duì)磷脂的氧化有一定保護(hù)作用,制備普通載藥脂質(zhì)體,膽固醇是必須的添加物,用量一般為CHO:PC=0.3~1(摩爾比)。因PC和藥物的不同,存在膽固醇的zui佳用量。在一定范圍內(nèi),脂質(zhì)體的粒徑、氧化穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性與膽固醇添加量成正相關(guān),超出范圍時(shí),超過(guò)膜負(fù)荷,會(huì)造成部分脂質(zhì)體破裂。另外,膽固醇的添加會(huì)對(duì)膜相變溫度有一定影響,臨界值以內(nèi)使相變溫度降低,臨界值以上,使相變溫度升高。


溫敏脂質(zhì)體有特殊的動(dòng)力學(xué)特征,為了降低相變溫度時(shí)的穩(wěn)定性,迅速釋放藥物,可不添加膽固醇。


制備脂質(zhì)體應(yīng)選用何種膽固醇?


膽固醇可提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,是制備脂質(zhì)體*的物質(zhì)。


脂質(zhì)體多用于注射給藥,所使用膽固醇必須為藥用注射級(jí)輔料。目前國(guó)內(nèi)市售的膽固醇廠家很多,每公斤價(jià)格從數(shù)百元至上萬(wàn)元不等,仔細(xì)對(duì)比就可以發(fā)現(xiàn),價(jià)格較低的膽固醇大多數(shù)為化工級(jí)或食品級(jí),不能合法用于供上市脂質(zhì)體。


目前,我國(guó)已有批準(zhǔn)文號(hào)的膽固醇均為原料藥,還沒(méi)有藥用輔料級(jí)別的膽固醇。2011年由艾偉拓代理注冊(cè)了注射級(jí)高純度膽固醇,受理號(hào):JXFL1100010,注冊(cè)類別為藥用輔料,估計(jì)一年后可獲批準(zhǔn)。此膽固醇為日本進(jìn)口,純度高達(dá)99%,歐美上市的脂質(zhì)體中有50%均應(yīng)用了該產(chǎn)品。不同于大多數(shù)從動(dòng)物內(nèi)臟中提取膽固醇的工藝,我司供應(yīng)的膽固醇采用的原料為羊毛脂,因此產(chǎn)品雜質(zhì)相對(duì)較少,是脂質(zhì)體研發(fā)和生產(chǎn)的zui佳選擇。


艾偉拓給小伙伴們供應(yīng)的膽固醇產(chǎn)品為高純膽固醇,適合應(yīng)用于脂肪乳及脂質(zhì)體的方。相較于作為脂肪乳的乳化劑,膽固醇在脂質(zhì)體領(lǐng)域獲得了更加廣的應(yīng)用。作為膜材,其已廣應(yīng)用于上市產(chǎn)品方,并在多個(gè)臨床階段的脂質(zhì)體項(xiàng)目中得以應(yīng)用,如順鉑脂質(zhì)體Lipoplatino 形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)時(shí),膽固醇嵌插在磷脂雙分子層上,因此可調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性,作用隨溫度的不同而改變。在相變溫度以上,它能使磷脂的脂肪酸鏈運(yùn)動(dòng)性減弱,從而降低磷脂分子的流動(dòng)性;而在相變溫度以下時(shí),則可通過(guò)阻止磷脂脂肪酸鏈的相互作用,緩解低溫引起的磷脂分子流動(dòng)性劇烈下降。


以dai表產(chǎn)品為例,膽固醇在方及工藝中的用法如下:


1、兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Amb i some,1990)


適應(yīng)癥:嚴(yán)重的深度zhen菌感ran。


膽固醇用法:與磷脂和藥物一起溶于有機(jī)溶劑,旋蒸、抽真空制膜。


2、多柔比星脂質(zhì)體注射液(Doxil, 1995)


適應(yīng)癥:晚期卵巢ai、多發(fā)性骨髓ai以及HIV并發(fā)的卡波西肉瘤。


膽固醇用法:注入法,與磷脂一起溶于有機(jī)溶劑,快速攪拌條件下緩慢勻速注入適當(dāng)濃度的硫酸銨溶液。


3、布比卡因脂質(zhì)體注射液(Exparel, 2011)


適應(yīng)癥:術(shù)后局部鎮(zhèn)痛,上肢手術(shù)局部麻醉。


膽固醇用法:與磷脂--起溶于有機(jī)溶劑,快速剪切條件下與含有布比卡因的水溶液混合、乳化形成初乳。



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